Punti salienti
- L'emergere di terapie innovative potrebbe rivoluzionare il trattamento dell'epatite B cronica e ridurre i carichi sanitari globali.
- Le nuove strategie terapeutiche mirano a una "cura funzionale", superando le limitazioni dei trattamenti attuali per l'epatite B.
- Gli sforzi di ricerca in corso si concentrano sul miglioramento dell'accesso ai trattamenti e sull'integrazione di nuovi agenti per combattere efficacemente l'epatite.
Riassunto e Panoramica sull’Epatite
L’epatite B (HBV) e l’epatite C (HCV) rappresentano importanti problemi di salute globale, causando malattie croniche del fegato e oltre un milione di decessi ogni anno. Mentre le terapie curative per l’HCV, basate su antivirali ad azione diretta, hanno trasformato il trattamento, le terapie per l’HBV principalmente sopprimono la replicazione virale senza curare l’infezione. Nuovi trattamenti in fase di sviluppo includono oligonucleotidi antisenso (ad esempio, bepirovirsen), agenti di interferenza dell’RNA (ad esempio, VIR-2218), modulatori allosterici delle proteine del core (CpAMs), modulatori immunitari e anticorpi monoclonali che mirano alle proteine di superficie dell’HBV. Questi mirano a una “cura funzionale” caratterizzata dalla perdita dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) e dalla soppressione virale sostenuta.
L’HBV persiste a causa del DNA circolare chiuso covalentemente (cccDNA) nelle cellule epatiche, complicando gli sforzi di cura. L’HBV cronico colpisce 254 milioni di persone a livello globale, causando circa 1,1 milioni di decessi annualmente. Il trattamento attuale coinvolge interferone pegilato e analoghi nucleos(t)idici che sopprimono ma raramente eliminano il virus. L’HCV presenta molteplici genotipi e, a differenza dell’HBV, ora beneficia di antivirali curativi altamente efficaci, sebbene i ritardi diagnostici rimangano una sfida.
Progressi Storici e Recenti nel Trattamento
I primi trattamenti per l’HBV includevano interferone e analoghi nucleosidici, che miglioravano il controllo della malattia ma raramente curavano l’infezione, richiedendo una terapia a vita. Il trattamento dell’HCV si è evoluto dall’interferone e ribavirina, con scarsa tolleranza, a antivirali ad azione diretta altamente efficaci che raggiungono tassi di cura superiori al 98%.
I recenti progressi per l’HBV si concentrano sul miglioramento dei tassi di cura. Gli oligonucleotidi antisenso come bepirovirsen riducono le proteine virali e sono in fase III di sperimentazione. Gli agenti di interferenza dell’RNA come VIR-2218 abbassano i livelli di HBsAg con una sicurezza migliorata. I CpAMs interrompono l’assemblaggio del capside virale, riducendo le particelle virali ma con un impatto limitato sull’HBsAg finora. I modulatori immunitari, inclusi gli inibitori del checkpoint e gli agonisti del recettore toll-like, mirano a ripristinare l’immunità antivirale. Gli anticorpi monoclonali che mirano alle proteine dell’involucro dell’HBV sono anche in sperimentazione clinica, combinando effetti antivirali e immunoterapeutici.
Le terapie combinate che integrano antivirali e trattamenti basati sull’immunità sono in fase di esplorazione per raggiungere una cura funzionale definita dalla perdita sostenuta di HBsAg e dalla soppressione virale.
Sperimentazioni Cliniche e Aggiornamenti delle Linee Guida
Numerose sperimentazioni cliniche sono in corso per valutare la sicurezza e l’efficacia delle nuove terapie per l’HBV. L’oligonucleotide antisenso bepirovirsen è in fase III di sperimentazione dopo risultati promettenti in fase II. Anche i CpAMs, gli siRNA e gli anticorpi monoclonali sono sotto indagine. I trattamenti standard con analoghi nucleos(t)idici forniscono soppressione virale ma raramente curano; la terapia a lungo termine pone sfide tra cui costi e aderenza.
I progressi hanno influenzato le linee guida cliniche a livello globale. L’OMS ha aggiornato le linee guida per l’epatite B e C nel 2024 per riflettere le nuove terapie e i miglioramenti diagnostici, enfatizzando protocolli semplificati e un accesso ampliato al trattamento. Modelli di cura innovativi, come le strategie di test e trattamento basate sul quartiere, hanno migliorato i risultati nelle popolazioni emarginate.
Accessibilità e Sfide della Salute Globale
Nonostante i progressi terapeutici, permangono ostacoli nel raggiungere i gruppi ad alto rischio e garantire un accesso universale al trattamento. La copertura assicurativa restrittiva e le limitazioni delle risorse ostacolano l’inizio tempestivo della terapia, prolungando la trasmissione e la progressione della malattia. L’OMS mira a eliminare l’epatite virale entro il 2030, ma i progressi sono lenti, specialmente per l’HBV in contesti a basse risorse dove i tassi di diagnosi e trattamento sono bassi.
Le terapie attuali per l’HBV richiedono una somministrazione a vita, e le sfide nella valutazione e selezione dei candidati per i trattamenti immunomodulatori persistono, limitando l’efficacia e l’equità più ampie.
Direzioni Future
I futuri trattamenti per l’HBV si concentrano su una cura funzionale attraverso la clearance sostenuta di HBsAg e la soppressione virale. I modulatori immunitari come gli agonisti del recettore toll-like e gli inibitori del checkpoint sono promettenti ma richiedono ulteriori validazioni. Nuovi antivirali mirano a più fasi del ciclo vitale virale, inclusi ingresso, assemblaggio del capside e cccDNA. Approcci di editing genetico come CRISPR/Cas9 sono in fase di sviluppo preclinico con l’obiettivo di interrompere direttamente il DNA virale.
Si prevede che i regimi combinati di antivirali e immunoterapie, supportati da biomarcatori migliorati come l’RNA dell’HBV e l’HBcrAg, aumenteranno la personalizzazione e l’efficacia del trattamento. Un maggiore investimento nelle sperimentazioni cliniche sta guidando lo sviluppo rapido di queste nuove terapie, offrendo speranza per opzioni di trattamento dell’HBV più efficaci e durature a breve.
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